在医学科技日新月异的当下，多能干细胞疗法凭借其磅礴的潜力与层出不穷的突破性成果，已然成为全球医疗领域聚焦的核心。

近来，这一前沿领域接连传来振奋人心的进展 —— 它们不仅为诸多难治性疾病的治疗开辟了全新路径，更给整个再生医学的发展注入了强劲动能，让攻克疑难病症的希望愈发清晰。

01 iPSC-CAR-NK

6月24日，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）徐沪济教授团队在《细胞》杂志发表了一项突破性进展。

该团队首次将iPSC（诱导多能干细胞）来源的双靶点CAR-NK细胞疗法（QN-139b）应用于临床，成功逆转了一例难治性系统性硬化症患者的病情。

 QN-139b研究流程示意图

临床试验中，一例36岁、有近20年病史的难治性系统性硬化症患者于2024年8月4日首次接受了QN-139b治疗，治疗剂量为6×10⁸个细胞，分四次给药（第0、3、7、10天）。 经过6个月随访，QN-139b展现出良好的整体安全性，患者未报告特殊不适。临床评估显示，患者自觉症状明显改善，客观指标显著好转：自身抗体水平显著下降、补体恢复正常、改良Rodnan皮肤评分（mRSS）显著降低、美国风湿病学会联合狼疮研究组复合反应指数（ACR-CRISS）明显改善。

该研究是全球首个iPSC来源CAR-NK细胞治疗自身免疫疾病的成功案例，验证了从“靶向清除”到“再生修复”的治疗理念，为自身免疫疾病精准治疗建立了新范式。

02 iPSC-类器官

6月30日，辛辛那提儿童医院/加州大学洛杉矶分校顾名夏团队和辛辛那提儿童医院郭敏哲团队合作，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了研究论文。该研究首次实现人类iPSC来源的组织特异性血管床：肺与肠道类器官中功能性血管网络的同步构建。

研究团队利用发育原理建立了一个体外血管化类器官平台，该平台真实地再现了中胚层和内胚层谱系的协同发育，该方法可实现内胚层衍生物与器官型内皮/间充质细胞群的高效分化与谱系特化。

传统构建方法需添加十余种因子，而该方法培育肺类器官仅需1种抑制剂Noggin，培育肠道类器官仅需3种激活剂（CHIR99021、FGF4、VEGFA）。3D培养球内细胞会自发分泌血管生长信号分子，自然形成血管网络。由此产生的血管化肺和肠道类器官，具有器官特异性内皮和间充质，细胞类型多样性、三维结构、存活率及成熟度均有提升，且具备真实生理功能——肺血管形成紧密屏障（模拟气体交换），肠道血管呈高渗透性（利于营养吸收）。将其移植到小鼠体内后，类器官血管可与宿主循环系统结合，保持器官特异性并促进自身成熟，成功实现血液灌注，标志着类器官血管首次具备体内循环能力。

该研究首次通过人类诱导多能干细胞（iPSC）成功构建了高度血管化的肺类器官和肠道类器官。这些类器官模型不仅模拟了人类胚胎早期多胚层协同发育的复杂过程，更突破了传统类器官缺乏功能性血管和器官特异性间充质的瓶颈，为研究人类器官发育和疾病中的复杂细胞间通讯以及再生医学提供了一个先进的平台。

03 iPSC-NK

iPSC衍生的iNK细胞疗法凭借细胞来源近乎无限、一次基因修饰即可实现高效稳定的CAR表达，以及产物均一性高、生产流程更标准化等多重优势，成为了科研人员探索实体瘤治疗的新方向。

最近发表在Science子刊Science Advances的一项研究筛选出LiPSC-GR1.1作为优化iNK生产的优质iPSC细胞系。通过靶向间皮素（MSLN）的CAR及白细胞介素-15（IL-15）基因工程改造，成功实现了iPSC向成熟活化iNK细胞的高效分化，所获细胞兼具强化的肿瘤杀伤效能、优异的肿瘤归巢能力及强劲的增殖活性。

MSLN.CAR-IL-15 GR1.1-iNK细胞在NCI-meso63小鼠模型中的抗肿瘤疗效

研究显示，与空载体iNK（mock iNK）和MSLN.CAR iNK相比，MSLN.CAR-IL-15 iNK对所有测试的肿瘤细胞（胰腺癌KLM-1、间皮瘤NCI-meso29、NCI-meso21、NCI-meso63、卵巢癌OVCAR8和胃癌细胞系NCI-N87）均表现出最强的杀伤能力。单细胞转录组分析显示，经CAR-IL-15 iNK治疗后，产生转化生长因子-β（TGF-β）的肿瘤细胞会上调主要组织相容性复合体分子表达，同时下调MSLN表达。而肿瘤浸润的CAR-IL-15 iNK细胞则表现出多种有利于肿瘤杀伤的特性，使其能够在复杂的肿瘤微环境中维持活化状态、代谢适应性及有效的肿瘤杀伤能力。

这项研究表明iPSC衍生CAR-iNK在实体瘤治疗中极具潜力，为实体瘤治疗提供了新的解决方案。

这些在iPSC-CAR-NK细胞疗法、iPSC来源类器官血管网络构建以及iPSC衍生iNK细胞疗法领域的突破性进展，不仅在自身免疫疾病、器官发育研究及实体瘤治疗等方面实现了关键突破，验证了多能干细胞疗法从“靶向清除”到“再生修复”的多元治疗理念，更打破了传统技术瓶颈，为相关疾病的精准治疗建立了新范式，也为再生医学的深入探索与临床转化提供了更先进的平台和更广阔的前景，持续推动着医学领域向攻克更多疑难病症的目标迈进。