再生医学浪潮翻涌，多能干细胞疗法凭借其巨大的应用潜力与不断涌现的突破性成果，正跃升为全球医疗领域最炙手可热的赛道。

近来，这一前沿领域传来振奋人心的进展——不仅为难治性疾病的治疗开辟了全新路径，更给整个再生医学的发展注入了强劲动能，让攻克疑难病症的希望愈发清晰。

Cell Stem Cell | iPSC生成用于组织工程的血管导管（TEVCs）

近日，耶鲁大学心血管研究中心团队在顶级期刊《Cell Stem Cell》发表研究，提出了一种全新的组织工程血管导管（TEVCs）构建方案 —— 用去细胞化人脐动脉作天然支架，结合人诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的内皮细胞，打造出具备即时抗血栓功能、可快速宿主整合的全生物型血管导管，为先天性心脏病及其他血管疾病患者带来了革命性的治疗希望。

图形摘要

对于单心室先天性心脏病患儿来说，血管导管是延续生命的 “生命线”。但几十年来，传统合成移植物始终被血栓形成、感染频发和无法随身体生长这三大难题困扰，无数患儿不得不反复接受手术更换导管。因此，开发兼具即时抗血栓功能、宿主整合能力及低免疫原性的新型血管移植物，成为该领域的核心科学问题。

这项研究的核心突破，在于彻底抛弃了合成支架和炎症易感的骨髓细胞，构建了完全基于生物材料和干细胞的新一代血管导管：

01 天然脐动脉支架：告别合成材料的炎症噩梦

研究团队没有使用传统的聚四氟乙烯、涤纶等合成材料，而是采用去细胞化人脐动脉（dHUAs） 作为支架。通过特殊工艺去除脐动脉中的所有细胞，只保留天然的细胞外基质（ECM）骨架，既完整保留了血管原本的三维结构和优异机械性能，又从根源上消除了合成材料引发的慢性炎症反应。

研究选用dHUA作为天然支架，其优势在于：

02 hiPSC衍生内皮细胞：无限供应的 “定制化细胞”

人诱导多能干细胞（hiPSCs）可以无限增殖并分化为人体各种细胞类型。研究团队将 hiPSCs 定向诱导分化为内皮细胞（hiPSC-ECs），为血管导管提供了一致、可规模化的细胞来源。

研究采用hiPSC-ECs替代既往骨髓来源细胞，其科学依据如下：

来源标准化：hiPSC系可在GMP条件下建立主细胞库（MCB）与工作细胞库（WCB），实现批次间一致性

分化可及性：通过VEGF-A/FGF-2/BMP-4等因子定向诱导，可获得高纯度CD31⁺/VE-Cadherin⁺内皮细胞群体

功能可控性：避免了骨髓EPCs的过度增殖表型，降低管腔狭窄风险

利用人类诱导多能干细胞（hiPSCs）开发组织工程血管导管（TEVCs），用于裸鼠下腔静脉置换移植物的植入

03 梯度剪切力训练：让内皮细胞 “提前上岗”

为了让hiPSC-ECs更好地适应体内的血流环境，研究团队在生物反应器中对细胞进行了梯度剪切力训练。

训练方案：

生物反应器模拟动脉血流条件

剪切力梯度递增至15dynes/cm²（生理动脉水平）

移植前适应性下调至5dynes/cm²（匹配下腔静脉植入位点）

分子机制基础：剪切力通过内皮细胞表面机械感受器（如Piezo1离子通道、VE-cadherin/PECAM-1复合物）激活下游信号通路，上调：

一氧化氮合酶（eNOS）表达 → 促进血管舒张

血栓调节蛋白（Thrombomodulin）表达 → 增强抗凝功能

组织型纤溶酶原激活物（t-PA）表达 → 促进纤溶

04 即时抗血栓功能：无需终身抗凝

这是这项研究最具临床价值的突破之一。以往的组织工程血管导管移植后，需要等待宿主内皮细胞覆盖才能发挥抗血栓作用，期间必须依赖抗凝药物。而耶鲁团队构建的内皮化TEVCs，在移植后立即就能发挥抗血栓保护作用，大幅降低了抗凝剂相关的出血风险。

15–5动态/厘米²的渐进性剪切流训练可增强植入门静脉（IVC）移植物中hiPSC-内皮细胞衍生血管内皮的功能

05 快速宿主整合：实现真正的 “血管再生”

移植后的TEVCs并非作为 “异物” 永久存在，而是能快速招募宿主自身的内皮细胞和血管平滑肌细胞。

研究团队在大鼠下腔静脉置换模型中，对这种新型TEVCs进行了全面测试，结果令人振奋：

零血栓形成：移植后所有TEVCs均保持通畅，未观察到任何血栓形成，而未经剪切力训练的对照组移植物全部发生血栓堵塞

完全再内皮化：术后1个月，移植物表面已被宿主内皮细胞完全覆盖，内皮标记物CD31、eNOS表达水平与天然血管相当

极低炎症反应：术后2个月，移植物内几乎检测不到巨噬细胞，表明炎症反应得到了显著抑制

方法普适性强：使用不同hiPSC细胞系构建的TEVCs，均表现出一致的抗血栓功能和宿主整合能力，证明该技术具有广泛的适用性

尽管这项研究取得了重大突破，但距离真正的临床应用还有一段路要走，仍有几个关键问题需要解决：

大动物与人体试验验证：目前研究仅在小动物模型中完成，还需要在大动物模型中验证长期耐久性和安全性，并逐步开展人体临床试验

机制研究有待深入：hiPSC-ECs调控抗血栓功能和宿主细胞整合的具体分子机制尚未完全阐明

机械性能全面评估：移植物的长期机械稳定性、血管反应性功能等还需要更系统的分析

细胞类型特异性优化：动脉和静脉特异性的hiPSC-ECs是否会影响移植物性能，还需要进一步研究

总结

本研究通过整合天然ECM支架、hiPSC衍生内皮细胞及生物力学功能训练三大技术要素，成功构建了具备即时抗血栓功能与宿主整合能力的全生物型TEVCs。该策略有效克服了既往合成支架及骨髓来源细胞的相关局限，为SVCHDs及其他血管重建适应症的临床治疗提供了具有转化前景的组织工程解决方案。