一、背景介绍

帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，多见于中老年人，病因不明确，可能与遗传、环境因素以及神经系统老化有关。主要病理变化为黑质多巴胺能神经元变性坏死，临床主要表现为静止性震颤、运动迟缓、面部表情减少、四肢肌肉张力增高、步态不稳、平衡障碍、感觉障碍、失眠、便秘、焦虑和抑郁等。

目前我国帕金森病的平均患病年龄为60岁，患者已超300万人，帕金森病已经成为肿瘤、心脑血管疾病以外的中老年常见疾病。早期患者可能出现肢体颤动、便秘、消化不良等症状，主要表现为抑郁、焦虑等；晚期患者则会出现生活不能自理、肺部感染等并发症，严重患者甚至会出现肺栓塞等情况。运动失衡障碍可能造成患者骨折及其他并发症，部分晚期患者需带尿管和胃管，严重影响了患者的生活质量。随着我国人口老龄化的加剧，帕金森病患者也在逐年递增。

预计到2030年，患病人数将达到近500万人，几乎占到全球帕金森病患病人数的一半。帕金森病是一种慢性进展性疾病，每位患者都需要终身治疗、全程管理，在专业医师的指导下，在不同的阶段采用合适的治疗方案，更好地改善症状，提高生活质量。    

二、帕金森病的治疗方式

1. 传统治疗

当前，针对帕金森病的主流干预方法主要有药物干预和手术干预两种途径。在疾病早期，多巴胺能药物可显著改善症状，这一阶段被喻为干预的“蜜月期”。然而，随着病情进入晚期，由于药物引起的体内非生理性的多巴胺浓度波动及其非特异性作用此类药物的疗效逐渐减弱，易诱发异动症、关节僵硬等不良反应，并存在依赖性，多数患者需终身服药。手术方法主要有神经核毁损术和脑深部电刺激术(DBS)，手术可以明显改善运动症状，尤其对肢体震颤和肌强直有较好的疗效，但对姿势步态障碍等躯体性中轴症状则无明显作用。而且手术无法根治疾病，因此术后仍需继续使用药物治疗。

2. 干细胞治疗

干细胞治疗作为一种新兴的治疗策略，为帕金森病的攻克带来了新的曙光。目前，干细胞治疗帕金森病的效果尚不确定，仍处于临床研究阶段。一部分病人应用干细胞治疗有效果，但也有一部分病人效果不显著。目前研究较多且具有潜力的干细胞治疗方式主要包括以下几种：    

胚胎干细胞。胚胎干细胞具有全能性，能够分化为人体各种细胞类型。在帕金森病治疗研究中，可在体外特定条件下将胚胎干细胞诱导分化为多巴胺能神经元。然后通过手术移植的方式，将这些分化得到的神经元植入到患者脑内的纹状体部位。例如，一些早期的动物实验研究中，成功将胚胎干细胞诱导分化的多巴胺能神经元移植到帕金森病模型动物脑内，发现能够改善动物的运动行为异常，部分动物的震颤、僵直等症状得到减轻，并且在脑内可以检测到移植的神经元存活并与周围神经元建立了一定的连接，分泌多巴胺神经递质，从而起到补充缺失多巴胺能神经元功能的作用。

诱导多能干细胞。通过基因重编程技术，将成熟的体细胞（如皮肤细胞、血液细胞等）诱导转化为具有类似胚胎干细胞特性的诱导多能干细胞（iPSC）。这种细胞同样可以在体外诱导分化为多巴胺能神经元用于移植治疗。

神经干细胞。神经干细胞存在于人体神经系统的特定部位，具有自我更新和分化为神经元、神经胶质细胞等多种神经细胞的能力。在帕金森病治疗中，可从胎儿脑组织、成体脑内的神经干细胞富集区域（如海马齿状回等）获取神经干细胞，经过体外扩增培养后，移植到患者脑内。有研究显示，移植后的神经干细胞能够在脑内迁移、分化为多巴胺能神经元，补充受损的神经元群体，从而改善患者的运动功能。    

间充质干细胞。间充质干细胞来源广泛，存在于人体多种组织和器官间质中，如骨髓、脂肪、脐带等。这些干细胞具有多向分化潜能、免疫调节功能以及旁分泌作用等特性。在帕金森病治疗的研究中，间充质干细胞并非直接分化为多巴胺能神经元来补充缺失，而是通过分泌多种神经营养因子、细胞因子等，来促进脑内原有神经干细胞的增殖、分化，保护受损的多巴胺能神经元，抑制神经炎症反应，调节局部微环境，进而改善帕金森病的症状。

三、干细胞治疗帕金森病研究案例

近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗帕金森具有显著的潜力和希望。根据现有的研究和临床试验结果，我们一起来看看干细胞疗法治疗帕金森的安全性和有效性怎么样。

案例 1

2018年6 月14日，中科院院士周琪及其团队在《Stem Cell Reports》杂志发表了《Human Clinical-Grade Parthenogenetic ESC-Derived Dopaminergic Neurons Recover Locomotive Defects of Nonhuman Primate Models of Parkinson's Disease》（人类临床级胚胎干细胞衍生的多巴胺能神经元可恢复帕金森病非人灵长类动物模型的运动缺陷）文章。该团队在灵长类动物模型中测试了人体胚胎干细胞来源的神经细胞治疗帕金森病的安全性和有效性，为我国首项基于胚胎干细胞的I/II期帕金森病治疗临床研究（NCT03119636）提供了临床前数据支持。

他们利用临床级人胚胎干细胞分化出中脑多巴胺能神经细胞，经过严格质检后移植到帕金森病猴脑内，并进行了长达两年的跟踪观察。结果表明，植入的细胞可以在动物体内长期存活并进一步成熟，能有效改善帕金森猴的症状，而且没有出现肿瘤和其他严重不良反应。

案例 2

2020年5月13日，麻省总医院神经外科在国际期刊《New England Journal of Medicine》上发布了一篇《Personalized iPSC-Derived Dopamine Progenitor Cells for Parkinson's Disease》（个性化iPSC衍生的多巴胺祖细胞用于治疗帕金森病）的研究结果。

安全性评估：第一次植入后24个月和第二次植入后18个月，患者未报告任何不良事件或功能下降。结论：临床和影像学结果表明，术后帕金森病症状的临床指标在植入后18至 24个月趋于稳定或有所改善。

案例 3

2024年5月9日，北京协和医学院在国际期刊《Journal of Neurosurgery and Psychiatry》上发布了一篇《Phase 1 study of safety and preliminary efficacy of intranasal transplantation of human neural stem cells (ANGE-Soo3) in Parkinson's disease》（人类神经干细胞鼻腔内移植治疗帕金森病的安全性及初步疗效的1期研究（ANGE-S003）的研究结果。

安全性评估：7名患者在治疗后的12个月随访中共出现14起不良事件。没有与ANGE-S003 相关的严重不良事件。安全性测试未发现任何安全性问题。脑部MRI显示无肿块形成。结论：ANGE-S003治疗可行、通常安全且耐受性良好，与临床结果的功能改善相关，在第6个月达到峰值疗效。    

案例 4

2020年11月29日，行业期刊《Surg Neurol Int》上发表了一篇题为《Mesenchymal stem cells in Parkinson’s disease: Motor and nonmotor symptoms in the early posttransplant period》（间充质干细胞在帕金森病中的应用：移植后早期的运动和非运动症状）的研究文章。使用自体间充质干细胞（MSCs）治疗帕金森病患者，对12例帕金森病患者采用静脉或静脉联合鼻腔注射（干细胞经鼻腔给药有其自身的优势，通过鼻腔途径给药的细胞通过筛板绕过血脑屏障进入大脑和脑脊液 (CSF)，最大限度地减少了细胞向其他外周器官的损失，有助于靶向递送给药的细胞。）的方式移植间充质干细胞。

分别在移植前及移植后1个月及3个月进行运动及非运动症状和整体生活质量等评估。结果显示，间充质干细胞移植后患者运动和非运动症状的严重程度在统计学上显著降低。

总之，干细胞疗法在帕金森病的治疗上展现出巨大的潜力，尤其是在缓解症状和提高生活质量方面。尽管目前大多数干细胞移植是安全的，但有效性方面参差不齐。随着研究的深入和技术的进步，干细胞疗法有望成为帕金森病的替代治疗策略之一。

四、干细胞治疗帕金森病相关的研究备案和IND申报汇总

1. 干细胞治疗帕金森病临床研究备案项目

2024年1月，士泽生物医药（苏州/上海）有限公司联合上海市东方医院（同济大学附属东方医院）开展的“临床级iPSC衍生多巴胺能神经前体细胞治疗中重度帕金森病的临床研究”项目，经过国家干细胞临床研究专家委员会的多轮评审，正式由国家卫生健康委员会和国家药品监督管理局（简称两委）批准，开展国家级干细胞备案临床研究（国家两委局批准开展临床备案号：MR-31-24-001927）。

该项目是我国首个经国家两委局批准开展的iPS衍生细胞治疗帕金森病的临床研究。迄今为止，士泽生物临床级iPSC衍生细胞治疗中重度帕金森病最长随访期已超过9个月以上，迄今无细胞疗法相关不良事件出现，且多例患者开关期时间及MDS-UPDRS评分量表等关键疗效指标及多项非运动指标均有显著性改善趋势。

2. 干细胞治疗帕金森病IND申报＆获批项目

我们看到“临床研究备案”（6项）和“IND申报”（受理5项，获批4项）项目里，干细胞对帕金森病治疗涉及到项目并不多。涉及到的干细胞种类有：胚胎干细胞分化的神经前体细胞、人源神经干细胞、神经干细胞诱导的多巴胺能神经前体细胞、羊膜上皮干细胞、iPSC来源的多巴胺能前体细胞等。    

值得一提的是由睿健医药科技有限公司（简称：睿健医药）完全自主开发的、全球首个进入临床阶段的、基于化学诱导的、通用型细胞治疗产品“人源多巴胺能神经前体细胞注射液”（NouvNeu001，受理号：CXSL2300346），目前已顺利结束I期临床实验，数据表明其安全性和耐受性良好，顺利达到研究主要目标，其次要指标疗效数据已经展示出显著的市场优势。NouvNeu001也成为全球首个进入临床II期的iPSC衍生的通用型帕金森细胞治疗产品。

2023年12月11日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了睿健医药以早发型帕金森病为适应症的在研管线NouvNeu003（受理号：CXSL2300628）的IND申请，成为睿健医药获批的第二起IND。该管线面向发病年龄不足50岁的帕金森患者，与NouvNeu001共同搭建起分别针对帕金森“一早一老”两大患者人群、同时囊括遗传型与非遗传型的全生命周期、全治疗周期完全覆盖的战略布局。

2025年2月22日，跃赛生物针对帕金森病的自体iPSC（诱导多能干细胞）衍生细胞药物UX-DA001注射液IND申请获得美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准，成为全球首款同时在中美获批进入临床阶段的iPSC来源帕金森病自体细胞治疗药物。2个月内跃赛生物实现了帕金森病管线中美两地IND“双报双批”。

五、干细胞治疗帕金森病的挑战和展望

1. 挑战

细胞来源与特性问题。(1)伦理困境：胚胎干细胞具有强大的分化潜能，但获取胚胎干细胞往往涉及到对胚胎的破坏，这在道德和伦理层面受到了限制，引发了广泛的争议。(2)免疫排斥与致瘤风险：无论是胚胎干细胞还是诱导多能干细胞，在异体移植时都可能面临免疫排斥问题。而且，诱导多能干细胞在诱导过程中可能产生基因突变，导致细胞在体内形成肿瘤的风险增加。(3)分化效率与纯度：将干细胞诱导分化为特定的多巴胺能神经元是关键，但目前技术难以确保高效且高纯度地获得所需的神经元类型。

移植技术与疗效维持。(1)手术操作难度：将干细胞准确地移植到帕金森病患者脑内的纹状体部位是极具挑战性的。脑内的手术操作要求极高的精准度，稍有偏差可能导致严重的神经损伤。(2)细胞存活与功能整合：移植后的干细胞需要在脑内恶劣的微环境中存活，并且与周围的神经元建立起有效的连接才能发挥作用。目前，细胞的存活率较低，且与宿主神经元的整合效果不理想。

临床评估与监管障碍。(1)长期疗效监测：帕金森病是一种慢性进展性疾病，干细胞治疗的长期疗效评估至关重要，但目前的研究大多集中在短期效果上，缺乏对患者多年后病情发展的跟踪数据。(2)安全性评估与临床试验规范：确保干细胞治疗的安全性是临床应用的前提。由于缺乏统一的临床试验标准和规范，难以对不同研究的安全性和有效性进行准确评估和比较。

2. 展望

技术创新与突破。(1)优化诱导分化方案：通过深入研究细胞分化的分子机制，开发新的诱导分化方法，提高干细胞向多巴胺能神经元分化的效率和纯度。例如，利用基因编辑技术精确调控细胞分化过程中的关键基因表达，减少异常分化的发生。(2)改善移植技术与微环境：研发先进的细胞移植技术，如使用纳米技术辅助细胞递送，提高移植的精准度。同时，通过开发新型生物材料和药物，改善脑内微环境，促进移植细胞的存活和功能整合。例如，设计具有神经保护和营养支持功能的生物支架，为移植细胞提供适宜的生长环境。    

临床应用与发展。(1)个性化治疗策略：随着对帕金森病发病机制和患者个体差异的深入了解，未来有望实现基于患者个体基因和病情特征的个性化干细胞治疗方案。通过分析患者的基因信息和疾病状态，选择最适合的干细胞类型和移植方法，提高治疗效果。(2)联合治疗模式：干细胞治疗与其他治疗手段的联合应用将是未来的发展方向。例如，将干细胞移植与药物治疗、物理康复治疗、基因治疗等相结合，从多个角度对帕金森病进行综合干预，增强治疗效果，延缓疾病进展。

干细胞治疗帕金森病虽然面临诸多挑战，但随着科学技术的不断进步和研究的深入，有望在未来为帕金森病患者带来更有效的治疗方案和治愈希望。